去年2020年以来，科学界对于研究基因编辑应用热情，逐渐开始升温。虽然，基因编辑在一些临床前早期动物研究阶段，表现出比较理想的实验数据，但其还有一些局限性，比如伦理道德问题和良好动物实验数据并不代表在人体试验当中，也会得到理想的有效性和安全性数据保障。

乙肝新药作用机制辨析，简述临床前，复杂不可避免小试验

以最近，在研乙肝新药ATI-2173为例，它是一种口服可生物利用度，以肝脏作为靶点的活性位点聚合酶抑制剂核苷酸（ASPIN）。ATI-2173的主要作用机制是，活性代谢产物也是唯一的核苷酸，通过非竞争性地扭曲酶的活性位点，进而抑制DNA合成的所有阶段。它在早期临床前动物研究中，例如，在大鼠和猴子药代动力学（PK）研究中，被证明肝靶向性。

其中，在猴子PK研究中，确认了82%的首过摄取。实际上，全球许多候选研究药物的动物实验数据都比较理想，但许多药物在进入到临床试验以后，可能研究结果与动物模型截然不同，这就是为什么在具备良好动物实验数据前提下，还必须做III期临床试验的主要原因。新药研发过程中，最常见的不良反应主要集中在对受试者的心血管系统影响，因此，III期临床试验用时虽长，却不可避免。

良好动物实验数据，并不代表研究药物在人体试验中，也会得到同样安全性和有效性结论。我们回到开篇介绍的去年比较火热的基因编辑技术，它主要是一种利用工程化的DNA结合核酸酶进行靶向基因置换，添加或灭活的技术。基因工程比较前沿的是位点特异性核酸酶技术。模块化DNA结合结构域，或是RNA引导的DNA靶标的工程核酸酶，可以被用来结合或消化特定的DNA序列，以实现靶基因永久破坏。

从这里，已经能够看出ATI-2173和一些基因编辑研究的作用机制截然不同。药理学在新药研发过程中，意义重大，比如说，必须清晰的了解某种疾病的药理学研究的关键分子，才可以设计出目标化合物，也就是随后我们说的靶向药物。新药研发还有一个申报细节，在申报时，也必须阐明药物作用靶点，这些都离不开药理学研究。

在面对众多全球乙肝在研新药进入临床前研究或临床试验阶段，小番健康再介绍一些，新药研究的基本流程。一般而言，就是找到目标化合物、药效学筛选、药学研究、药理毒性研究以及临床研究。优秀的药物科学家，应该具备药理、药分、药化各环节能力。新药临床前药理毒性研究，主要包括药效学研究、药理研究、药代动力学研究和毒理学研究。

药效学研究，就是必须真实反应研究药物的药理作用与特性；药理学研究，一般指安全药理学研究，研究药物潜在对生理功能的不良影响，除上面提到的心血管系统以外，还有药物对中枢神经系统和呼吸系统影响；药代动力学研究，一般是在动物身上进行，药物在动物体内动态变化规律，获取药代动力学参数，并阐明药物的吸收、分布、代谢以及排泄过程和特性，这些数据提供临床试验设计和优化给药方法，提供参照。

毒理学研究，它的意义是了解药物主要毒性反应，还包括毒性的靶部位、毒性可逆性等，这些结果用来确定毒性剂量范围，也是为临床试验提供参照，尽可能的保证临床试验受试者对使用研究药物的安全性。毒理学研究，其实前面小番健康已有详细介绍过，包括急性毒性试验、长期毒性试验、特殊毒性试验、生殖毒性试验（一般生殖毒性试验、致畸试验以及围生期毒性试验）、致癌试验、依赖性试验等等。

通过小番健康对ATI-2173相关机制介绍，和基因编辑简要描述，相信读者对新药研发有了一个更客观、深入的了解。还介绍了新药研发的临床前研究阶段，就涵盖了以上众多小试验，这些试验都是不可避免的，它们的结果直接为后续是否可以进行到临床试验带来支持，以及为临床试验中设计方法、优化给药，提供重要参考依据。

千里之行，始于足下！关注到，许多健康或科学科普作者，都利用工作之余，仅有的宝贵时间来科普。有广大医务工作者、药物研究者，他们的职业涵盖医生、药师、护士、科研人员、科学家等等，分布在三甲/二甲医院、药物研究所、医药企事业单位、药品检验中心、食品安全检测中心、微生物研究所等等，在提交个人或机构资质、工作单位后，由平台专门人员审核，方可进行专业性科普。

读者可以有3问，向谁提出问题？向发文者提出问题，以此来加深对新药研发认识以及了解发文者研究方向。

1、提问，你负责过我国哪些药物试验，方便透露你负责过并成功上市的药物名称吗？

2、提问，我国科学家在药物合成制备方法上，与外国科学家相比，有哪些优势和局限性？

3、提问，新药研发试验和初高中化学课实验，有哪些不同点吗？