我们知道，基因突变有可能引发癌症。DNA 片段中某个碱基对的突变会改变基因所编码的氨基酸序列——这类突变往往被判定为引发疾病的主要因素，被称为“非同义突变”，也是癌症研究的主攻方向。

与此对应的，还有一种“沉默”的突变，又被称为“同义突变”或“中性突变”，这种突变并不改变所编码的氨基酸种类。

同义突变不影响蛋白质的氨基酸序列，所以一直被认为是无害的。它们“沉默”，是因为它们“没什么用”，只能说是一种奇怪的生物现象。长期以来，同义突变从未获得癌症研究的重视。

但情况正在改变，转折终将发生。

沉默基因的突变或许也在引发疾病

越来越多的研究表明，同义突变并非“无害”，它还是可能会导致疾病。几年前，美国圣母大学的癌症生物学家路昕就意识到了这一点。

有一天，路昕接待了一位希佩尔-林道综合征（Von Hippel–Lindau disease，VHL综合征）患者，为其做病情分析。VHL综合征是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，是由位于染色体3P25.3的VHL抑癌基因（Von Hippel–Lindau tumor suppressor gene）发生突变而引起的。功能性的VHL蛋白在细胞增殖以及血管调节中具有重要作用，当VHL抑癌基因突变时，细胞无法表达功能性的VHL蛋白，就会表现为多器官肿瘤综合征。通俗地说，全身各处都可能长肿瘤。

VHL基因为常染色体显性遗传，因此只有当染色体上的两个VHL等位基因（指位于一对同源染色体相同位置上控制同一性状不同形态的基因）全都发生突变时，细胞才无法表达VHL蛋白，导致肿瘤形成。

在交谈中，路昕了解到这位患者的两个女儿也遗传了VHL综合征。这两个七岁双胞胎女孩的视网膜长出了无法切除的肿瘤。然而，查看了三人的基因组测序数据后，路昕惊讶地发现，这三人的VHL基因中并没有发生改变蛋白质的突变，而是仅存在一个同义突变，即序列CCA突变成了序列CCG。这两个序列编码的氨基酸相同（都是脯氨酸），从理论上讲，这样的突变不会产生任何生物效应，应该不会引发疾病，可是三人的的确确都患有VHL综合征！

路昕非常困惑。为了弄清是怎么回事，他为这一家人采集了皮肤样本，从中分离出细胞系，进行一系列分析[1]。他发现，VHL抑癌基因中的同义突变影响了mRNA剪接的过程。所谓mRNA剪接，是指从DNA模板链转录出的最初转录产物中除去内含子，并将外显子连接起来形成一个连续的RNA分子的过程（详见《基因测序20年后，终于搞清了垃圾DNA是干啥的》）。在这一过程中，同义突变破坏了剪接蛋白与特定核苷酸序列的结合，导致一段mRNA被剪切掉了，产生了“简化版”的mRNA。所以，这三名患者在特定组织中均没有完整的VHL蛋白，才出现了VHL综合征的症状。