靶向治疗

　　所谓靶向治疗，就必须要有“靶”。靶向治疗的这个“靶”指的是一些明确的致癌位点。这些位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段。相应的靶向药物进入体内后会特异性的与对应的致癌位点相结合，使肿瘤细胞发生特异性死亡。靶向治疗针对的是细胞分子水平上，所以又被称为“生物导弹”。

　　什么是“钻石突变”？

　　肺癌靶向治疗中针对靶点EGFR的药物最多，共有三代6种药物。而亚裔人群EGFR突变率较高，不吸烟女性肺腺癌突变率能达到50——60%，所以，我国肺腺癌病人有较大的概率能从靶向EGFR的药物中获益。

　　在众多的肺癌靶点中，有一个基因突变被称为“钻石突变”，这个基因就是ALK基因。ALK是一种间变性淋巴瘤激酶，EML4全称是棘皮动物微管相关蛋白样4。EML4 和 ALK 两个基因分别位于人类 2 号染色体的 p21 和 p23 上。这两个基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白 EML4-ALK。2007年科学家首次发现肺癌中存在着具有转化活性的EML4-ALK基因重排现象，这种基因重排，可以促使肺癌发生和进展。

　　在所有的非小细胞肺癌中，大约有3——5%的患者存在ALK基因重排阳性，看似比例很低。事实上，在年轻、不吸烟且EGFR未突变的肺腺癌患者的ALK表达率可达25%-30%，约 33% 非 EGFR 和 KRAS 突变的非小细胞肺癌患者会出现 EML4-ALK 突变。病理类型为含印戒细胞的粘液型或腺泡癌中，ALK融合发生率更高，达到46.2%。EML4-ALK突变有很强的排他性，即当它突变时，其他驱动基因往往不会发生变异。更值得一提的是，针对ALK的靶向药副作用不大，而且有效率都很高，某种程度上来说能够把肺癌变成慢性病，故ALK基因重排被称为“钻石突变”。

　　今天详细讲一下针对ALK基因重排的靶向药物。

　　1.一代克唑替尼（crizotinib）

　　在许多欠发达国家，克唑替尼仍是ALK+NSCLC患者的唯一一线治疗方案。中国CSCO指南把阿来替尼和克唑替尼均作为I级推荐。PROFILE1014研究证实一线克唑替尼治疗的疗效明显优于标准含铂化疗，中位PFS分别为10.9个月和7.0个月，ORR显著提高，分别为74%和45%。针对亚裔人群的研究PROFILE1029研究也达到了主要研究终点。

　　2.二代色瑞替尼（ceritinib）、阿来替尼（alectinib）、布加替尼（brigatinib）

　　克唑替尼治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者中约有一半在12个月内进展，最常见的耐药突变是ALK L1196M和G1269A突变，可克服此类耐药突变的FDA批准的第二代ALK TKI有色瑞替尼、阿来替尼和布加替尼。

　　色瑞替尼

　　III期临床研究ASCEND-4证实了色瑞替尼在未经治疗的ALK+NSCLC患者中的疗效。研究显示，色瑞替尼组中PFS 16.6个月，化疗组8.1个月。色瑞替尼减少了45%的进展和死亡的风险。通过亚组分析发现：色瑞替尼对非脑转移的患者的效果更好，PFS高达26.3个月，对于脑转移的患者的效果也不错，颅内有效率高达46.3% VS21.2%（化疗），PFS是10.7个月 VS 6.7个月（化疗）。

　　阿来替尼

　　阿来替尼于2014年在日本率先上市。在全球多中心随机对照III期ALEX临床研究中，对于初诊的ALK基因融合患者，与克唑替尼相比，使用阿来替尼的有效率达到92%，显著延长患者无病生存时间高达34.8个月，阿来替尼疾病进展风险下降53%。对于出现脑转移的患者，颅内应答率达到61%。针对亚洲人群的ALESIA研究显示，阿来替尼降低进展风险78%，降低脑转移发生风险86%，颅内客观缓解率达94.1%，显著优于克唑替尼。2017年FDA批准阿来替尼作为ALK阳性患者的一线用药。由于阿来替尼出色的表现，为2020年、2021年NCCN指南和CSCO指南中的一线首选1类推荐药物。

　　布加替尼

　　布加替尼，研发代号：AP26113，有的参加临床试验的患者会习惯用这个代号来称呼这个药。布加替尼于2017年FDA批准上市。来自III期多中心、随机对照的ALTA-1L研究结果显示，与克唑替尼相比，布加替尼一线治疗ALK阳性NSCLC显示出强大的整体疗效和颅内疗效。布加替尼针对克唑替尼耐药的肺癌患者，有效率55%，控制率86%。布加替尼能把患者的中位无进展生存期延长13.9个月，是当前唯一一款能把服用克唑替尼的患者PFS延长超过一年的靶向药。布加替尼在治疗ALK脑转患者上，有效率达到了78%，

　　布加替尼有个显著特点是同时具备针对EGFR和ALK两个靶点。通过与EGFR蛋白抗体如西妥昔单抗、帕尼单抗的联合使用，能有效的针对C797S顺式突变或C797S/T790M/del19三重突变导致的奥希替尼耐药后续治疗，患者不再面临奥希替尼耐药后无药可吃的局面，所以布加替尼也被称为EGFR第四代抑制剂。

　　3.三代Lorlatinib（劳拉替尼）

　　三代ALK抑制剂劳拉替尼于2018年上市，针对不同类型的ALK+患者，一线使用有效率最高达90%，颅内有效率为75%；更重要的是，对于克唑替尼耐药的患者来说，继续使用劳拉替尼，有效率为69%。对于上述ALK抑制剂都耐药的患者，Lorlatinib也有很好的效果，有效率高达39%。劳拉替尼将是最后的保底药物，对其他ALK抑制剂耐药仍有效。2020年NCCN指南将劳拉替尼列为三线保底治疗药物推荐。