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炎症性肠病（IBD）是一类以胃肠道慢性炎症为特征的疾病，主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。长期的慢性炎症使得IBD患者的肠道功能持续受损，导致持续性腹泻、腹痛、直肠出血、体重减轻和疲劳等症状，同时也增加了结直肠癌发病风险。
IBD现有治疗目的主要是控制肠道炎症，降低并发症的风险。传统治疗方案包括药物治疗或手术，其中药物包括抗炎药、免疫抑制剂、抗生素和生物制剂。近年来，以维得利珠单抗、乌司奴单抗、阿达木单抗等一系列生物制剂在临床试验中疗效喜人，并相继获批上市。本文对2020年至2021年以来IBD领域新近获批的几种新型生物制剂药物进行盘点。
01
阿达木单抗（Adalimumab，ADA）
公司：艾伯维（原属美国雅培）
适应证：中重度活动性UC的儿童患者
ADA由美国雅培公司研发，是抗人肿瘤坏死因子（TNF）的人源化单克隆抗体，与已上市的英夫利西单抗和戈利木单抗属于同一类生物制剂。
Ⅲ期临床研究（ENVISION I）评估了ADA在4——17岁年龄阶段的中重度UC患者中的疗效、安全性和药代动力学。结果显示，根据Mayo评分（PMS），ADA可使得43%——60%的UC儿童患者达到临床缓解[1]。
2003年，ADA被美国食品药品监督管理局（FDA）批准在美国上市，2010年ADA在国内上市，被批准用于类风湿关节炎和强直性脊柱炎等。
近期，ADA被FDA批准用于治疗4——17岁中重度UC儿童患者。由于FDA批准的用于治疗儿童UC的生物制剂有限，ADA是首个且目前唯一针对5岁以下中重度活动性UC儿童患者的皮下生物制剂，可用于那些对英夫利昔单抗失去反应的患儿，也可作为一线生物制剂。此外，ADA的优势在于使用方便，家长可在家为儿童便捷用药。
02
奥扎莫德（Ozanimod）
公司：百时美施贵宝
适应证：中重度活动性CD患者
奥扎莫德由百时美施贵宝公司研发，是一种鞘氨醇-1-磷酸受体（S1PR）的口服激动剂，对S1PR-1和S1PR-5具有高选择性，抑制外周循环淋巴细胞数量，从而起到控制炎症反应的作用。
III期临床试验（True North）评估了奥扎莫德在645例中度至重度活动性UC患者中的疗效和安全性。结果显示，奥扎莫德使得UC患者获得了显著的内镜观察下的肠黏膜炎症改善及良好的黏膜愈合，且在52周以后的远期疗效仍维持稳定。此外，奥扎莫德在展现UC用药疗效的同时，也保持了安全性[2]。
此前，奥扎莫德被FDA批准用于治疗复发性多发性硬化的成人患者。近日欧洲药品管理局（EMA）正式批准奥扎莫德用于中重度活动性UC患者。尽管奥扎莫德尚未获批进入国内，但国内厂商已成功对其进行了仿制。
03
托法替布（Tofacitinib）
公司：辉瑞
适应证：中重度活动性UC患者
托法替布由辉瑞公司研发，是一种泛JAK制剂药物，其对于对非特异性免疫和特异性免疫均有调控作用。
III期临床试验（OCTAVE）结果显示，托法替布相比安慰剂组能有效改善活动性中重度UC的临床症状并促进肠道黏膜愈合。同时，托法替布的安全性与安慰剂无明显差异，且与安慰剂相比，能提高患者的生活质量[3]。
2012年和2017年，托法替布相继被FDA和国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗风湿性关节炎患者。2018年，FDA批准托法替布用于UC的治疗。因此，托法替布是目前唯一被允许用于活动性中重度UC的JAK抑制剂。
04
乌司奴单抗（Ustekinumab，UST）
公司：强生
适应证：中重度CD和UC的成年患者
UST由美国强生公司研发，全球首个同时作用于白介素12（IL-12）和白介素23（IL-23）的双靶向药物。UST能够调节肠道固有免疫，阻断炎症反应上游多种效应T细胞的活化，从而起到缓解肠道免疫炎症的作用。UST首先被FDA批准用于治疗银屑病和银屑病关节炎，在2016年首次被批准应用于CD治疗。
III期临床实验（UNITI-1和UNITI-2）的结果显示，UST对于IBD患者肠道炎症的缓解作用显著优于安慰剂组，而不良事件和副反应发生情况与安慰剂组类似[4]。
目前UST已在国内上市，尽管国内UST的适应证目前不包括炎症性肠病（IBD），但是国际上的相关研究表明，UST在治疗CD和UC这两种常见的IBD疾病时具有很好的疗效。
05
维得利珠单抗（Vedolizumab，VDZ）
公司：武田
适应证：中重度活动性CD和UC的患者
VDZ由日本武田公司研发，是目前上市的唯一的肠道选择性生物制剂，也是IBD治疗领域的明星药物。VDZ与记忆T淋巴细胞表面的α4β7整合素特异性结合，抑制记忆T细胞向炎症受累的肠上皮组织，从而阻止炎症进一步恶化。
III期临床试验结果显示，VDZ对于IBD患者的炎症控制存在显著的疗效，同时安全性良好[5]。
目前VDZ已进入欧美国际指南的一线推荐用药。2020年，武田中国宣布注射用维得利珠单抗获得NMPA批准正式进入中国，适应证为对传统治疗或TNF-α抑制剂应答不充分、失应答或不耐受的中重度活动性CD和UC的成年患者。
另外，一些靶向治疗药物如Abivax、APD334、Apremilast、Filgotinib、Peficitinib、TD-1473、Upadacitinib等用于IBD治疗的临床试验尚在进行中。
尽管目前用于IBD治疗的生物制剂都存在不可忽视的不良反应，极少数患者在用药后出现过敏、感染、结核感染、败血症、充血性心力衰竭等严重情况，但其安全性仍相对可靠。可以预见的是，未来IBD的治疗中生物制剂将引领浪潮，甚至成为临床一线用药。